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澳门凯旋门官网;破解氧气感应机制谜题

2019-10-08

本年诺贝尔奖取得者的创始性发现,澳门凯旋门官网;解释了生射中最重要的氧气顺应过程的机制。他们为我们体会氧程度若何影响细胞代谢和心理功能奠定了根底。他们的系列成果,也为抗击血虚、癌症和许多其他疾病的新策略摊平了路线。

氧气的化学式为O2,约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要,简直所有动物细胞中的线粒体都会使用氧气,将食品转化为有用的能量。1931年诺贝尔心理学或医学奖的取得者奥托·沃伯格提醒出,这种转换是酶促过程。

在进化过程中,生命体开展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管,包罗专门的细胞,能够感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔心理学或医学奖成果发现,颈动脉体停止血氧感知后,通过与大脑直接通讯来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子被发现

除了对低氧程度(低氧)停止颈动脉体控制的快速顺应外,还有其他一些根本的心理顺应性。对缺氧的关键心理反馈是促红细胞天生素(EPO)激素程度的升高,这会导致红血球产量的增多(促红细胞天生)。激素控制红细胞天生的重要性在20世纪初就已为人所知,但是这种过程若何由氧本人控制依然是个谜。

格雷格·塞门扎钻研了EPO基因,以及若何通过扭转氧气含量来调节它。通过利用基因润饰的小鼠,显示了位于EPO基因阁下的特定DNA片断介导了对缺氧的反馈。

彼得·拉特克利夫还钻研了EPO基因的氧依赖性调节,两个钻研小组都发现,简直所有组织中都存在氧传感机制,而不但存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现剖明,该机制在许多差别的细胞类型中是通用的。

塞门扎希望确定介导这种反馈的细胞成分。在培育的肝细胞中,他发现了一种蛋白质复合物,该复合物以一种依赖氧气浓度的体例与上述DNA片断连系。他称这种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。塞门扎致力于纯化这种诱导因子,并作出了包孕断定编码HIF基因在内的关键发现。

1995年,他发现缺氧诱导因子由两种差别的DNA连系蛋白组成,这两者分离被定名为HIF-1a和ARNT。由此,钻研职员能够着手探究整个氧传导机制的参与局部和其工作机理了。

林道氏病竟成“合作搭档”

当氧气程度很高时,细胞中简直不含HIF-1α。但是,当氧含量低时,HIF-1α的量增多,因而它能够连系并调节EPO基因以及其他具有HIF连系DNA片断的基因。

几个钻研小组剖明,通常能麻利降解的HIF-1α在缺氧前提降落解减缓。然而,在正常氧气程度下,一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这种环境下,一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中,而泛素的主要功能是标记必要分解掉的蛋白质。但泛素若何以氧依赖的体例连系HIF-1α,依然是一个核心问题。

谜底来自一个意想不到的标的目的。

在塞门扎和拉特克里夫探究EPO基因调控的同时,癌症钻研职员威廉·凯林正在钻研一种遗传综合征,即冯·希佩尔·林道氏病(VHL疾病)。这种遗传疾病会导致有遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增多。

凯林的钻研剖明,VHL基因能编码一种可预防癌症爆发的蛋白质,而缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高程度表达低氧调节基因,但当VHL基因重新引入癌细胞后,则恢复了正常程度。

这是一个重要线索,剖明VHL以某种体例参与了对缺氧反馈的控制。然后,拉特克利夫和他的钻研小组又做出了一个关键发现:证明VHL能够与HIF-1α彼此作用,而且是正常氧程度降落解所必须的。这一成果最终将VHL与HIF-1α直接接洽起来。

阐明氧气感应机制

然而,科学家依然贫乏对氧含量若何调节VHL与HIF-1α之间彼此作用的了解。

对这一谜底的搜寻,集中在HIF-1α蛋白的特定局部,而HIF-1α蛋白已知对VHL降解很重要。凯林和拉特克里夫都思疑,氧感测作用机制的关键,应该在该蛋白构造域中的某个位置。

2001年,在两篇同时颁发的文章中,他们剖明,在正常的氧气程度下,羟基会添加在HIF-1α的两个特定位置处。

这种蛋白质润饰被称为脯氨酰羟化,使VHL可以识别并连系到HIF-1α,因为参与到这一润饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的,因而这一发现解释了正常氧程度下VHL控制HIF-1α降解的过程。

拉特克里夫等人的进一步钻研,确定了负责这一关键机制的脯氨酰羟化酶。他们的钻研还剖明,HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

至此,本年的诺贝尔心理学或医学奖取得者们,已经阐了然氧气感应机制,并展示了其工作原理。

氧气调节机制直接影响心理和病理

因为这些诺贝尔奖取得者的创始性工作,我们对差别的氧气程度若何调节根本的心理过程体会更多。

氧传感机制能使细胞顺应低氧程度的新陈代谢。猛烈运动时的肌肉细胞就是一个例子。氧感测控制的顺应性案例,还包孕新血管的产生和红细胞的产生;我们的免疫体系和许多其他心理功能也能够通过氧感应机制停止微调;乃至在胎儿发育过程中,对于控制正常的血管造成和胎盘发育,氧气传感也被证明是必不成少的。

氧感测是许多疾病的核心。比方,患有慢性肾功能衰竭的患者通常因为EPO表达降低而患有紧张的血虚。而这项钻研剖明,EPO由肾脏中的细胞产生,对于控制红细胞的造成至关重要。

此外,氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中,使用氧气调节机制刺激血管造成并重塑新陈代谢,从而使癌细胞有效增殖。

在学术机构的实验室和制药公司中,科学家正在努力,希望开发出能够通过激活或阻断氧气感应机制来干扰差别疾病状态的药物。(科技日报北京10月7日电 记者 房琳琳 何 屹 练习生 张临谦)

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